Structure and Charge Density of Pharmaceutical Substances in the Solid State

Abstract

Lepsze zrozumienie właściwości farmaceutycznych substancji, poznanie zależności pomiędzy strukturą, rozkładem gęstości elektronowych i właściwościami badanych związków oraz wszechstronne badania dotyczące typów i energii oddziaływań w sieci krystalicznej umożliwi usprawnienie badań nad nowymi i już stosowanymi lekami. Badania krystalograficzne mają znaczenie w procesie wprowadzania lub rozumienia działania substancji biologicznie czynnych w badaniach podstawowych, gdzie struktura krystaliczna jest cennym źródłem informacji o polimorfizmie, przejściach fazowych substancji farmaceutycznych i niepodważalnym dowodem potwierdzającym strukturę. Badania rozkładu gęstości elektronowych są doskonałą metodą badania niezwykle subtelnych zmian w strukturze kryształu, wiązaniach między atomowych, oddziaływaniach i właściwościach molekularnych Ponadto krystalografia białek jest niezwykle ważnym źródłem informacji, dzięki której można poznać strukturę kompleksu leku z cząsteczką docelową (białka lub inne makrocząsteczki). Dodatkowo dzięki wykorzystaniu banków pseudoatomów, które służą do rekonstrukcji gęstości elektronowej w oparciu o założenie, że atomy o odpowiedniej definicji mają przenoszalną gęstość elektronową z jednej cząsteczki do drugiej. Dzięki tak zbudowanej gęstości możliwe jest uzyskanie elektrostatycznej energii oddziaływań pomiędzy inhibitorem i białkiem, które może posłużyć jako punkt wyjścia do dalszej analizy aktywności biologicznej badanego związku i stałych inhibicji białka. W mojej pracy doktorskiej użyłam po raz pierwszy podejścia opartego na banku asferycznych atomów, analizie powierzchni Hirshfelda i Kwantowej Teorii Atomów w Cząsteczkach (ang. Quantum Theory of Atoms in Molecules, QTAIM), jako podstawy do analizy oddziaływań pomiędzy ligandem i białkiem. Praca doktorska składa się z dwóch części. Pierwsza cześć obejmuje doświadczalne badania gęstości elektronowej inhibitorów kinaz białkowych i analizę ich oddziaływań z białkami. Druga cześć opiera się na analizie 24 kompleksów pomiędzy pochodnymi witaminy D i Receptorem Witaminy D (VDR). Badania porównawcze dotyczące elektrostatycznej energii oddziaływań i potencjału elektrostatycznego wyjaśniły preferencje wiązania małych cząsteczek z białkami (przykład sunitynibu). Analiza licznych kompleksów pomiędzy receptorem a ligandami o podobnej strukturze doprowadziła do zaprojektowania agonistów o najniższej elektrostatycznej energii oddziaływań (analogi witaminy D).

The objective of the present thesis is to answer the following questions about the importance of charge density studies of pharmaceutical substances (i) can the experimental X-ray method provide new insight into properties of biologically active molecules? (ii) can the reconstructed charge density of complexes between drug and protein shed light on drug specificities or propose a new ligand with better binding properties? As we know the molecular geometry obtain from X-ray studies provides the foundation for further energy analyses. In turn, more advanced crystallographic studies employing high-resolution X-ray measurement lead to a charge density distribution model which then enables the investigation of some electronic effects and interaction present in crystals. A comprehensive charge density and energy analysis provides valuable information about molecular binding properties and the nature of interactions. Therefore, in this thesis I present an experimental charge density study of kinase inhibitors supplemented by energy and crystal packing investigations. Moreover, analyses of structural and electrostatic interaction energies of a wide range of Vitamin D analogs with Vitamin D Receptor are carried out. This analysis provides the basis for designing of a new ligand with the lowest electrostatic interaction energy.